2024年第二季度，在学院广大教师的共同努力下，科研成果产出取得了良好成效，特别是在高水平论文方面，以下我们把部分科研成果与大家分享。
让我们一起来看看吧！
01. 孙昊鹏团队设计合成BChE选择性激活的近红外探针用于AD的诊断和治疗
丁酰胆碱酯酶（BChE）是阿尔茨海默症（AD）的一种有前途的生物标志物和有效治疗靶点。基于课题组前期报道的苯甲酰胺类BChE抑制剂（J. Med. Chem. 2022, 65, 11365-11387），该团队设计合成了一种新的BChE激活的近红外探针DTNP，它在结构上由三部分组成：环丙烷部分作为识别单元、NIR荧光团半花菁衍生物作为NIR荧光基团、N-苄基苯甲酰胺类BChE抑制剂作为治疗单元。DTNP以高灵敏度特异性结合BChE，并表现出显著的“开-关”近红外荧光和神经细胞保护。体内成像显示，DTNP具有良好的血脑屏障通透性和长期跟踪能力，初步具备AD诊断能力。此外，该探针能够促进体内外ACh的释放，改善学习缺陷和认知障碍。DTNP是第一个报道的用于检测AD中BChE的治疗诊断双功能探针，为后续机制研究提供了工具分子。
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论文信息：Wang L., Sun T., Zhen T., et al. Butyrylcholinesterase-Activated Near-Infrared Fluorogenic Probe for In Vivo Theranostics of Alzheimer’s Disease. J. Med. Chem. 2024, 67, 8, 6793–6809
02. 蔡挺团队揭示药物晶型转变引起多种机械响应行为的分子机制
多晶型是固体药物普遍存在的现象，同一药物组分因为分子排列方式或构象的差异，形成不同的固态形式。研究药物多晶型的理化性质及其相转变行为是药物处方前研究中的核心问题，因为不同的晶型可能导致药物的药效、吸收和生物利用度的差异，从而影响到药物的治疗效果和安全性。本文报道了抗病毒药物喷昔洛韦多晶型的协同相转变行为，研究发现这种罕见的相转变行为与晶体结构内分子层的滑移密切相关。喷昔洛韦晶体在发生相转变时机械性质发生了显著变化，伴随产生铁弹性、形状记忆效应和自愈合等行为。该研究发现了药物分子罕见的协同相转变行为，建立了晶体宏观力学性质与微观相变机制之间的关系，有助于我们对药物多晶型及其相转变行为的深入理解。
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论文信息：Meng J., Su Y., Hu H., et al. Shape memory and self-healing in a molecular crystal with inverse temperature symmetry breaking. Chem. Sci. 2024,https://doi.org/10.1039/d3sc06800e
03. 董德利/孙志洁团队首次提出硝唑尼特及其代谢物替唑尼特的抗衰老机制
硝唑尼特（Nitazoxanide）是美国FDA批准的抗原虫药物，临床用于治疗隐孢子虫、贾第鞭毛虫、阿米巴原虫引起的腹泻。硝唑尼特体内吸收后迅速代谢为替唑尼特（Tizoxanide）发挥药理作用。董德利教授、孙志洁教授课团队以秀丽隐杆线虫为模式生物，进一步研究了硝唑尼特及其代谢物替唑尼特的抗衰老作用。发现硝唑尼特及替唑尼特通Akt/AMPK/sir2.1/daf-16信号通路和AMPK介导的自噬功能增强延长线虫健康寿命，并改善高糖诱导的线虫寿命缩短。硝唑尼特是一种具有良好安全性的临床药物，该团队首次提出硝唑尼特可能是一种潜在的抗衰老及衰老相关性疾病的药物。
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论文信息：Li W., Chen S., Lang J., et al. The clinical antiprotozoal drug nitazoxanide and its metabolite tizoxanide extend Caenorhabditis elegans lifespan and healthspan. Acta Pharmaceutica Sinica B, 2024, https://doi.org/10.1016/j.apsb.2024.03.031
04. 姜虎林教授团队合成顺铂与氟伐他汀的组合药物治疗p53突变型非小细胞肺癌
非小细胞肺癌由于TP53高突变水平表现出高耐药性，导致治疗效果差、生存率低。但是作为非小细胞肺癌的一线治疗药物，顺铂也存在引起突变的风险。如果顺铂化疗期间p53突变累积，将进一步影响患者化疗后的生存率。因此，开发一种独立于p53通路的肿瘤药物治疗方案非常重要。为解决这一问题，课题组合成了由顺铂与氟伐他汀组成的Fluplatin并构建了最终制剂FP NPs。FP NPs不受p53突变的限制，靶向内质网后降解突变p53，并高效引发内质网应激，从而独立于p53途径发挥了有效的抗肿瘤作用。FP NPs减缓肿瘤进展，并体现出大幅度改善p53突变所带来的不良预后的潜力。
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论文信息：Bi Y., Chen Q., Yang M., et al. Nanoparticles targeting mutant p53 overcome chemoresistance and tumor recurrence in non-small cell lung cancer. Nat. Commun. 2024, https://doi.org/10.1038/s41467-024-47080-3
05. 高尚/姚和权团队发展了四取代开链苯乙烯类阻转异构体的不对称合成新方法
近年来，高尚/姚和权团队通过过渡金属催化不对称合成策略，构建了多类轴手性分子骨架，取得了多项研究成果（Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202305518; ACS Catal. 2024, 14, 3475）。在此基础上，该团队进一步利用过渡金属钯催化对映选择性Suzuki-Miyaura偶联反应，构建了含硼四取代苯乙烯类轴手性化合物。该反应具有对映选择性高、化学选择性好以及反应条件温和等特点。同时，产物中包含的α-硼酸酯基团可进行类型丰富的后续转化，且产物的光学纯度可保持在较高水平。该研究不但为四取代开链苯乙烯类阻转异构体的不对称合成提供了新的策略，同时为开链苯乙烯类化合物在药物研发、配体设计合成等领域奠定了合成基础。
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论文信息：Li X., Kong L., Yin S., et al. Palladium-Catalyzed Atroposelective Suzuki–Miyaura Coupling to Construct Axially Chiral Tetra-Substituted α-Boryl Styrenes. Adv. Sci. 2024, 11, 2309706. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202309706
06. 李苏昕/丁杨团队合作开发贯序递药纳米粒用于化免联合肿瘤治疗
化药与免疫检查点抑制剂联用是临床肿瘤治疗的一线方案，然而两种药物结合靶点分别位于癌细胞内外，非选择性地作用会导致疗效丧失和脱靶毒性。本文立足双药的空间协同性，针对肿瘤微环境与癌细胞内涵体的pH值差异，设计了一种具有逐级解散性质的纳米胶束，分别将免疫检查点抑制剂（αPDL1）与化药（Dox）递释于相应靶点。该制剂显著引起癌细胞免疫原性死亡，诱导树突状细胞成熟和抗原呈递，增加抗原特异性T细胞的浸润，发挥抗肿瘤免疫效应。借助该纳米平台，进一步发现I型常规树突状细胞（cDC1）在肿瘤化免联合治疗中的核心作用，并通过多种基因敲除鼠和临床患者样本探索生物机制。本研究工作提示空间协同性应作为药物共递送体系的设计考量要素。
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论文信息：Shihao Wang, Lifeng Liu, et al. Elucidation of Spatial Cooperativity in Chemo-Immunotherapy by a Sequential Dual-pH-Responsive Drug Delivery System. Advanced Materials. 2024. https://doi.org/10.1002/adma.202403296
07. 向华/骆国顺团队开发强效力的AR/AR-V7单价降解剂用于转移性CRPC
雄激素受体（AR）产生剪接变异体（ AR-V7），是抗雄激素药物治疗去势抵抗性前列腺癌（CRPC）耐药的重要原因。现有AR拮抗剂和PROTAC降解剂主要靶向AR配体结合域（LBD），对LBD缺失的剪接变异体AR-V7失效。本课题组长期致力于靶向AR抗肿瘤药物研发，通过表型筛选、分子设计及优化策略，发现了一系列能有效降解AR/AR-V7的单价化合物（MW<500）。优选化合物27c能结合AR-NTD区，并选择性降解AR/AR-V7，而不影响核受体ER、MR，在AR-V7阳性细胞系22RV1和移植瘤中均表现出优于恩杂鲁胺的抗肿瘤效果。本研究为靶向AR-V7的药物研发提供了新的思路和策略。
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论文信息：Xiao M., Ha S., Zhu J., et al. Structure–Activity Relationship (SAR) Studies of Novel Monovalent AR/AR-V7 Dual Degraders with Potent Efficacy against Advanced Prostate Cancer. J. Med. Chem. 2024, https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.3c02177
08. 向华/骆国顺团队报道首个Polθ/PARP双靶点抑制剂用于HR缺陷的恶性肿瘤
Polθ作为调控DNA损伤修复的关键蛋白，已成为靶向抗肿瘤药物研发的前沿与热门靶标，目前抑制剂报道较少。基于Polθ/PARP在DNA损伤修复途径中的协同机制，及联合Polθ和PARP抑制剂在肿瘤治疗中的优越性，本课题组通过合理药物设计、体内外活性评价，发现了首个Polθ/PARP双靶点抑制剂25d，与单药相比，抗肿瘤优势明显。该研究为靶向Polθ的生物学研究和药物研发提供了重要工具分子。
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论文信息：Ma L., Chen W., Chen M., et al. Discovery and proof of concept of potent dual Polθ/PARP inhibitors for efficient treatment of homologous recombination-deficient tumors. J. Med. Chem. 2024, https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.3c02096
09. 林爱俊/姚和权团队开发手性多环吲哚不对称催化合成新方法
含有酯基或羧基官能团的多环吲哚骨架广泛存在于具有重要生物活性的吲哚天然生物碱中，其合成和活性研究引起了化学家们的广泛关注。然而，该类骨架的不对称催化合成仍具有一定挑战性，尤其是手性季碳中心和多手性中心的构建。围绕以上问题，林爱俊/姚和权团队在前期工作基础上，设计开发了一类新型钯催化不对称连续环化羰基化反应，高效构建了一系列含有酯基或酰胺基团的手性多环吲哚类化合物，包括含吲哚骨架的桥环化合物。此连续环化反应可同时构建4根化学键，2个环，至多3个手性中心，成功解决了复杂多环吲哚中手性季碳和多手性中心合成问题，并且具有广谱的底物适用性、高原子经济性、高对映选择性和非对映选择性。
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论文信息：Chen L., Zhou H., Xue Y., et al. Synthesis of Chiral Polycyclic Indoles via Pd(II)-Catalyzed Sequential Cyclization and Carbonylation. ACS Catal. 2024, https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscatal.4c01325
10. 蔡挺团队通过晶体生长抑制策略用于防治肾结石
肾结石是一类重要的公共卫生问题，由肾脏内异常结晶引起，具有发病率高、复发率高的特点。该团队致力于通过干预结晶过程发现肾结石新的治疗策略。研究团队通过建立实验+计算的体外筛选平台，发现了羟基丙二酸通过特异性分子间相互作用结合在草酸钙晶体表面抑制草酸钙晶体生长。体内研究显示羟基丙二酸能够显著减少高草酸尿小鼠肾脏草酸钙沉积、降低血清尿素氮、肌酐水平、下调肾损伤标志物NGAL、MCP-1和OPN的表达，具有良好的体内抗结石和肾脏保护作用。该研究显示了羟基丙二酸具有防治肾结石的潜力，证实了以晶体作为肾结石药物开发靶标的可行性，也为其他结晶性疾病的治疗提供了新的思路。
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论文信息： Su Y., Li S., Li X., et al. Tartronic Acid as a Potential Inhibitor of Pathological Calcium Oxalate Crystallization. Advanced Science 2024, https://doi.org/10.1002/advs.202400642
11. 胡庆华/周梦泽团队揭示嘌呤受体在自身免疫疾病发生发展中的关键作用
嘌呤代谢在银屑病的发病中扮演着重要角色，在炎症或损伤状态下，细胞会释放出核苷酸作为危险信号，内源的核苷酸通过与嘌呤受体结合调节细胞的生理反应。本研究揭示了嘌呤受体P2Y6R在银屑病发生发展中的关键作用。与此同时，课题组通过结构改造得到新型P2Y6R抑制剂FS-6可显著改善银屑病的症状，为临床治疗提供了新的治疗手段。该研究揭示了“UDP-P2Y6R轴”介导免疫细胞间通讯在银屑病发病过程中的作用，为银屑病的治疗提供了潜在新靶点。此外，综合前期嘌呤能受体的系列研究，团队发表了嘌呤能P2受体参与疾病发生发展的分子机制的相关综述，为靶向嘌呤能信号的临床候选药物研发提供了前瞻性策略。
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论文信息：Yin L, Zhang E, Mao T, et al. Macrophage P2Y6R activation aggravates psoriatic inflammation through IL-27-mediated Th1 responses. Acta Pharm Sin B. 2024. doi:/10.1016/j.apsb.2024.06.008
