(1) 新药分子设计、合成及生物活性研究
(2) 医药中间体的合成新方法研究

1、科研项目
（1）国家自然科学基金委员会，面上项目，81473079，小分子TRF2抑制剂的设计、合成及表征，2015-01-01 至 2018-12-31，67万元，已结题，主持
（2）国家自然科学基金面上项目，81673288，新型小分子IAPs抑制剂的设计、合成及生物活性研究，2016-01至2019-12，60万元，已结题，主持
2、代表性科研成果
（1）小分子TFR2抑制剂的设计、合成及生物活性研究
TRF2是一种端粒结合蛋白，而且是保护端粒的复合物Shelterin中的主要组成部分，在T-loop及3'-DNA单链的形成中有重要作用。我们以能够与TRF2的TRFH结构域结合的一个源自核酸外切酶Apollo的10肽为基础，设计并合成了一类能够阻断TRF2对多种蛋白招募的拟肽类小分子化合物，这类化合物可以与TRF2的TRFH结构域有效结合，并抑制TRF2的端粒保护功能，可以广泛应用于与TRF2相关的衰老及肿瘤等方面的研究中。
（2）阻断DOT1L与MLL融合蛋白相互作用的拟肽的设计、合成及生物活性研究
混合谱系白血病（MLL）是一类特殊的人类急性白血病，在急性髓性白血病和急性淋巴型白血病中都有发现，其特征是白血病细胞中带有MLL基因重排产生的MLL融合蛋白。MLL融合蛋白引起白血病的机制之一是可以招募催化H3K79甲基化的甲基转移酶DOT1L，是MLL融合蛋白下游基因，如HOXA9、MEIS1等的启动子区域的H3K79高度甲基化，从而促进这些基因表达，因此阻断MLL融合蛋白与DOT1L的相互作用有可能是一种新的治疗MLL重排白血病的有效策略。我们以DOT1L中与MLL融合伙伴AF9和ENL结合的7肽片段为先导，设计并合成了一类拟肽类化合物，这类化合物可以有效阻断MLL融合蛋白与DOT1L的相互作用、抑制MLL融合蛋白下游基因的表达、选择性地抑制带有MLL融合蛋白的白血病细胞的生长并促使细胞凋亡，证实阻断MLL融合蛋白与DOT1L相互作用的小分子化合物有可能被发展成为新型的治疗MLL白血病的药物。
（3）小分子hClpP激动剂的设计、合成及生物活性研究
hClpP是人体细胞线粒体中的一种丝氨酸蛋白酶，其功能是降解线粒体中受损及错误折叠的蛋白，从而维持线粒体的正常功能，最近的研究表明hClpP是一个研发新型抗肿瘤药物的重要靶点。以一个已经进入临床研究的小分子hClpP激动剂ONC201为先导，基于ONC201与hClpP复合物的晶体结构，我们设计并合成了多种类型的新型hClpP激动剂，这些化合物可以有效激活hClpP，引起hClpP底物的降解，抑制多种肿瘤细胞的生长并诱导细胞凋亡，而且在动物实验中显示出有效的抗肿瘤活性，对这些化合物的深入研究，有可能发展出新型的抗肿瘤药物。

1.Yuan, Y.; Du, L.; Tan, R.; Yu, Y.; Jiang, J.; Yao, A.; Luo, J.; Tang, R.; Xiao, Y.; Sun, H. Design, Synthesis, and Biological Evaluations of DOT1L Peptide Mimetics Targeting the Protein-Protein Interactions between DOT1L and MLL-AF9/MLL-ENL. J. Med. Chem. 2022, 65 (11), 7770-7785. (IF: 8.039)
2.Fu, Y.; Zhang, Y. and Sun, H. Progress in the development of domain selective inhibitors of the bromo and extra terminal domain family (BET) proteins. Eur. J. Med. Chem. 2021, 226, 113853. (IF: 7.088)
3.Lu, Y.; Sun, H. Progress in the Development of Small Molecular Inhibitors of Focal Adhesion Kinase (FAK). J. Med. Chem. 2020, 63 (23), 14382-14403. (IF: 8.039)
4.Guo, T.; Dong, Y.; Chen, Y.; Liu, L.; Sun, H. Development and optimization of a cascade of screening assays for inhibitors of TRF2. Anal. Biochem. 2020, 602, 113796. (IF: 3.191)
5.Xi, W.; Du, L.; Zhang, L.; Sun, H. Synthesis of Conformationally Constrained Dipeptide Mimetics with Azabicyclo[4,3,0]nonanone and Azabicyclo[5,3,0]decanone Scaffolds. J. Org. Chem. 2020, 85 (15), 10182-10188. (IF: 4.198)
6.Ma, Z.; Gao, G.; Fang, K. and Sun, H. Development of Novel Anticancer Agents with a Scaffole of Tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidine-2,4-dione. ACS Med. Chem. Lett. 2019, 10 (2), 191-195. (IF: 4.632)
7.Du, L.; Grigsby, S. M.; Yao, A.; Chang, Y.; Johnson, G.; Sun, H.; Nikolovska-Coleska, Z. Peptidomimetics for Targeting Protein–Protein Interactions between DOT1L and MLL Oncofusion Proteins AF9 and ENL. ACS Med. Chem. Lett. 2018, 9 (9), 895-900. (IF: 4.632)
8.Chen, X.; Liu, L.; Chen, Y.; Yang, Y.; Yang, C. Y.; Guo, T.; Sun, H.; Wang, S. Cyclic Peptidic Mimetics of Apollo Peptides Targeting Telomeric Repeat Binding Factor 2 (TRF2) and Apollo Interaction. ACS Med. Chem. Lett. 2018, 9 (5), 507-511. (IF: 4.632)